COMT: por que a vitamina metilada pode piorar os sintomas

O relato tem uma ordem que chama atenção. A pessoa começou a tomar a vitamina na forma metilada, o metilfolato ou a metilcobalamina, e as primeiras semanas foram boas, com mais disposição, raciocínio mais claro e sono melhor. Algum tempo depois o quadro virou. Apareceram irritabilidade, oscilação de humor, pensamento acelerado no fim do dia e dificuldade de reduzir a marcha na hora de dormir. Como a melhora veio primeiro, a suspeita raramente recai sobre a substância que a produziu, e a explicação que sobra é a de que alguma outra coisa mudou na rotina.

Essa sequência tem uma leitura bioquímica, e ela passa por uma enzima que quase nunca entra na conversa sobre metilação, a catecol-O-metiltransferase, conhecida pela sigla COMT. Ela é a responsável por retirar de circulação parte dos mensageiros químicos que deixam o organismo em estado de alerta, e a velocidade com que faz esse trabalho varia entre as pessoas por causa de uma variante genética comum.

A torneira e o ralo da metilação

Metilar é transferir um grupo metila, um carbono com três hidrogênios, de uma molécula para outra. Centenas de reações do organismo dependem dessa transferência, e entre elas está a retirada de circulação dos próprios neurotransmissores. Quem sustenta essa oferta é a rota do folato, e é nela que fica a enzima MTHFR, que prepara o folato para entregar a metila e depende de riboflavina, a vitamina B2, para trabalhar. A discussão sobre metilação costuma parar aí, na quantidade de metila que se consegue produzir.

Só que a conta tem o outro lado. A COMT é uma das maiores consumidoras de grupos metila do organismo, porque gasta uma metila a cada molécula que inativa, o dia inteiro. A MTHFR ajuda a decidir quanto se produz, a COMT ajuda a decidir quanto se gasta. Uma é a torneira, a outra é o ralo, e olhar apenas uma das duas explica metade do problema. É por isso que os painéis que avaliam metilação leem os dois genes juntos, e é também por isso que uma pessoa com a rota do folato lenta e outra com o consumo acelerado podem chegar ao mesmo resultado alterado de homocisteína por caminhos opostos.

O que essa enzima desliga

O trabalho principal da COMT é inativar as catecolaminas, que são a dopamina, a noradrenalina e a adrenalina. São as moléculas do estado de alerta, da atenção sustentada, da resposta rápida a uma ameaça e da motivação para começar uma tarefa. Ligar esse sistema é fácil, porque qualquer demanda o aciona. Desligar depende de retirar essas moléculas de circulação depois que elas cumpriram a função, e é essa retirada que a enzima executa, colando um grupo metila nelas e tornando-as inertes.

Existe um lugar do corpo em que esse serviço quase não tem substituto. No córtex pré-frontal, a região responsável por planejamento, controle do impulso e memória de trabalho, há pouca presença do transportador que recolheria a dopamina de volta para dentro do neurônio. Sem essa recaptação, a metilação passa a ser a principal via de retirada da dopamina liberada ali. É essa particularidade anatômica que explica por que uma diferença de velocidade nessa enzima aparece com tanta frequência em pesquisa sobre função executiva, e não a importância dela no resto do organismo.

A mesma enzima também trabalha no estrogênio

A segunda função parece não ter relação com a primeira. No fígado e em outros tecidos periféricos, a mesma metilação neutraliza metabólitos derivados do estrogênio, entre eles a 4-hidroxiestrona e a 16-alfa-hidroxiestrona, formas quimicamente reativas capazes de se ligar ao DNA. Ao receber o grupo metila, esses derivados se tornam inofensivos e seguem para a excreção. São, na prática, duas versões da enzima, a ligada à membrana atuando mais sobre neurotransmissores e a solúvel atuando sobre esses metabólitos, o que explica como um mesmo gene aparece em conversas tão diferentes. O peso disso na transição hormonal feminina tem discussão própria no artigo sobre menopausa e perimenopausa.

Atividade reduzida e atividade aumentada

A variante mais estudada da COMT troca um único aminoácido na proteína e produz duas versões da enzima com velocidades diferentes. Quem carrega nas duas cópias a versão de menor atividade degrada as catecolaminas cerca de três a quatro vezes mais devagar do que quem carrega nas duas cópias a versão de maior atividade. A frequência da versão mais lenta gira em torno de quinze por cento das pessoas avaliadas, o que a torna comum o bastante para aparecer com regularidade em qualquer painel.

As duas pontas descrevem perfis reconhecíveis. A degradação mais lenta mantém a dopamina disponível por mais tempo, o que tende a favorecer a concentração em situações tranquilas e a se pagar com mais reatividade quando a demanda aumenta. A degradação mais rápida limpa esses mensageiros depressa, o que tende a sustentar melhor o desempenho sob pressão e a deixar menos margem quando a oferta de dopamina já está baixa. Os relatórios comerciais costumam traduzir essas duas pontas em apelidos de personalidade, e a tradução é imprecisa, porque o que a variante descreve é a velocidade de uma reação química, e não um traço de caráter.

Por que oferecer mais grupo metila pode piorar

A reposição de folato e de vitamina B12 nas formas metiladas, em quantidade alta, entrega ao organismo material pronto para doar metila. Quando existe uma falta real desses cofatores, a resposta inicial costuma ser boa, e ela é boa por um motivo simples, a lacuna que existia foi preenchida e reações que estavam atrasadas voltaram a acontecer no ritmo esperado. Disposição, clareza de raciocínio e humor melhoram porque a via que sustenta essas funções voltou a receber o que precisava.

A dificuldade aparece adiante, e ela depende da segunda ponta da conta. Essa mesma oferta alimenta reações que produzem e transformam catecolaminas. Quem retira essas moléculas de circulação em velocidade reduzida recebe mais material de entrada sem ganhar velocidade de saída. Enquanto a diferença entre o que entra e o que sai é pequena, nada se nota. Quando a oferta se mantém acima do que a retirada dá conta de processar, semana após semana, o acúmulo passa a produzir sintoma, e o que se descreve nesse ponto é irritabilidade, oscilação de humor, ansiedade e sono mais leve.

A ordem dos acontecimentos é o que confunde. A piora chega depois de um período bom, às vezes semanas depois do início, e por isso a pessoa e quem a acompanha tendem a procurar a causa em outro lugar, no trabalho, no sono ou em um estresse recente. A informação que reorganiza essa história é a data em que a suplementação começou, porque uma piora que aparece depois de uma melhora inicial e se mantém enquanto a reposição continua tem um comportamento diferente do de uma oscilação de humor qualquer. Separar uma coisa da outra é trabalho de consulta, com os exames bioquímicos e a história ao lado, e a escolha da forma da vitamina faz parte dessa avaliação.

O que a evidência sustenta, e o que ela não sustenta

A pesquisa sobre essa enzima é extensa e antiga, e uma revisão clássica organiza o que ela mostrou até aqui. A variação na atividade da COMT afeta a função do córtex pré-frontal, com efeito documentado em testes de função executiva e de memória de trabalho, e existem dados que a ligam também ao processamento de estímulos emocionais (Tunbridge e cols., 2006). Esse conjunto sustenta o mecanismo descrito acima, o de uma enzima que regula por quanto tempo a dopamina permanece ativa em uma região que depende dela para funcionar bem.

O mesmo trabalho traz o limite. Os autores descrevem uma interação complexa entre vários pontos funcionais dentro do gene, e não apenas o efeito da troca de aminoácido mais conhecida, e apontam essa complexidade como parte da explicação para os resultados mistos que os estudos de associação vêm produzindo. A leitura correta, portanto, não é a de que uma letra do relatório prevê o comportamento de uma pessoa. É a de que existe um mecanismo bem descrito cuja tradução para o caso individual depende de mais informação do que uma posição isolada do gene entrega, o que reproduz, dentro de um gene só, a lógica de que o gene não decide, ele inclina.

Por que o resultado genético não fecha a conta sozinho

Duas situações mostram por que o resultado genético não fecha a conta sozinho. A primeira é a de quem tem tendência genética a produzir mais enzima e, ainda assim, apresenta atividade funcionalmente reduzida, porque falta o cofator de que a metilação depende, o folato, a vitamina B12, a vitamina B6 ou a riboflavina. A segunda é a do sentido contrário, em que uma rota do folato de baixa atividade limita o trabalho da enzima por falta de matéria-prima, independentemente da versão do gene que a pessoa carrega, o que reduz o peso da genética sobre o que efetivamente acontece.

Nos dois casos o gene descreve uma inclinação, e os exames bioquímicos descrevem o estado atual daquela via. O painel genético é fixo e não muda ao longo da vida, enquanto a oferta de cofatores, a carga de estresse, o sono e a alimentação mudam o tempo todo, e é essa parte móvel que decide se a inclinação vai pesar. Quem cruza o resultado do gene com as dosagens, com os sintomas e com o que a pessoa já vem tomando é o médico que conduz o caso, e é nesse cruzamento que a decisão sobre qualquer reposição se toma.