MTHFR não é diagnóstico, e a enzima depende de um cofator

Entre todas as siglas que um painel genético devolve, o MTHFR é a que mais rapidamente vira prescrição. A variante aparece em uma cópia ou nas duas, o comentário impresso ao lado fala em metilação comprometida, e a conversa que se segue cabe quase sempre em uma pergunta só, a de qual forma de folato tomar. O trajeto entre a linha destacada e a prescrição é curto, e é por ser curto que ele deixa de fora duas informações que mudam o significado do achado.

A primeira é a frequência dessa variante, que é alta o bastante para impedir que ela funcione como diagnóstico de coisa alguma. A segunda é o cofator de que a enzima depende para trabalhar, a vitamina B2, que sai da conversa exatamente no momento em que o resultado vira escolha de suplemento. Este artigo trata desse gene em particular, e a lógica de leitura de um painel inteiro está em o gene não decide, ele inclina.

O que essa enzima faz

MTHFR é a sigla de metilenotetraidrofolato redutase, a enzima que deixa o folato na forma capaz de doar um grupo metila, que é um carbono com três hidrogênios exigido por centenas de reações do organismo. Ela decide quanto grupo metila o corpo tem disponível, porque o produto dela é a principal fonte desse material. Da leitura dos genes à fabricação de neurotransmissores, e até a devolução da homocisteína à forma de metionina, todas essas reações dependem de alguém entregando a metila, e quem prepara a entrega é essa enzima.

As variantes comuns do gene não desligam a reação. Elas produzem uma versão que trabalha com rendimento menor, e o rendimento cai mais em quem herdou a variante das duas cópias do que em quem herdou de uma só. Para a maior parte das enzimas do organismo, perder uma fração da atividade não produz consequência nenhuma, porque sobra capacidade instalada. Nesta a folga é menor, e a razão está na demanda, já que a quantidade de metila consumida todos os dias é grande e uma linha de produção mais lenta se faz notar quando essa demanda sobe.

O cofator que sustenta a enzima mais citada

A enzima não trabalha sozinha. Ela é uma flavoproteína, o que significa que precisa de uma coenzima derivada da riboflavina, a vitamina B2, encaixada na sua estrutura para funcionar. Sem esse encaixe a conversão do folato perde velocidade mesmo em quem carrega a versão comum do gene, e a variante mais estudada produz uma enzima que segura esse cofator com menos firmeza. Quem carrega a variante depende mais do suprimento de vitamina B2 do que quem não carrega, e é essa a informação que costuma ficar de fora quando o resultado do painel se transforma em discussão sobre a forma do folato. Como essa vitamina age e qual marcador mostra a falta dela é o assunto do artigo sobre a riboflavina.

Essa dependência tem uma característica que a torna fácil de esquecer, e ela é a de não aparecer no exame de sangue comum. O painel bioquímico de rotina não traz a vitamina B2, e avaliar o estado dela exige marcadores que não fazem parte do que se pede numa avaliação habitual. O gene descreve uma necessidade maior, e uma necessidade maior não se confirma sozinha, ela se verifica.

Uma variante comum não descreve uma exceção

A objeção mais forte ao uso desse resultado como diagnóstico é aritmética. A variante é frequente, e uma parcela grande da população carrega ao menos uma cópia dela. Um achado tão comum não separa quem tem sintoma de quem não tem, e não explica sozinho um quadro que aparece em uma minoria das pessoas. Se explicasse, o quadro teria a mesma frequência da variante, e não tem.

Some-se a isso o que o resultado não informa. A sequência do gene não se altera ao longo da vida, e o relatório não muda com o tempo, com a alimentação ou com o que a pessoa já vem tomando. Ele descreve uma tendência estável e não descreve o estado atual de via nenhuma. Quem descreve o estado de agora são os exames bioquímicos, de modo que a variante abre uma investigação em vez de encerrá-la.

A diretriz que recomenda não pedir o teste na trombofilia

Existe um documento formal sobre o uso desse exame, e ele é duro. O American College of Medical Genetics, colégio americano de genética médica, publicou uma diretriz de prática dedicada ao teste de polimorfismo do MTHFR, e a conclusão dela é que esse teste tem utilidade clínica mínima e não deve ser pedido na avaliação de rotina de trombofilia, que é a tendência aumentada a formar coágulos (Hickey e cols., 2013).

O raciocínio que sustenta a conclusão vem de duas frentes. Meta-análises refutaram a associação entre a hiper-homocisteinemia, que é a homocisteína elevada no sangue, e a doença arterial coronariana, e refutaram também a associação entre o polimorfismo e o tromboembolismo venoso, que é a formação de coágulo em uma veia com risco de migração para o pulmão. Os autores registram que o teste vem sendo pedido com frequência dentro dessa avaliação, e é a essa prática que a recomendação se dirige.

O alcance da diretriz precisa ser lido com precisão, porque ela responde a uma pergunta específica. O documento trata do teste dentro da investigação de trombofilia, e não discute necessidade de cofator, estado nutricional nem conduta alimentar. Uma recomendação de não pedir o exame naquele contexto não é uma afirmação sobre a bioquímica da enzima, e estender a conclusão para além do território que ela cobre é usar o documento para responder ao que ele não perguntou.

Onde os dois lados concordam, e onde eles discutem

O que os dois lados sustentam é a mesma frase, a de que a variante é comum e não é diagnóstico de nada. O que se discute é quanto ela muda a conduta. De um lado, uma diretriz de genética médica conclui que o teste não deve ser pedido na avaliação de trombofilia, porque as associações que justificavam o pedido não se sustentaram nas meta-análises. Do outro, a leitura funcional descreve uma dependência maior de cofator, que não aparece no exame de sangue comum e que se traduz em atenção ao suprimento de riboflavina e de folato. As duas posições convivem sem se anular, porque respondem a perguntas diferentes, uma sobre o valor do teste para prever coágulo e a outra sobre o que a enzima precisa para trabalhar. O que nenhuma delas sustenta é o resultado do painel funcionando como diagnóstico.

O que um estudo qualitativo descreveu no consultório

Um trabalho publicado em uma revista de nutrigenética, ou seja, dentro do próprio campo que estuda a interação entre genes e nutrientes, foi ouvir as duas pontas dessa prática. Os pesquisadores entrevistaram 30 pacientes com polimorfismo do MTHFR e 8 profissionais que os atendiam, e descreveram a experiência de cada lado (Oberg e cols., 2015).

Do lado dos pacientes, o relato dominante foi de confusão a respeito do que aquele diagnóstico significava e de frustração com o conhecimento que os profissionais tinham sobre o assunto. Do lado de quem prescrevia, os autores descrevem que a dose, a frequência e os componentes da suplementação eram determinados por tentativa e erro. A maioria dos entrevistados relatou melhora com o tratamento, e uma minoria relatou efeitos adversos, que apareceram em quase todos os sistemas do corpo e com gravidade variável. A conclusão dos autores é a de que faltam algoritmos construídos a partir de pesquisa rigorosa para orientar essa conduta.

Duas coisas dão peso a esse retrato. A primeira é a origem, porque a crítica vem de dentro do próprio campo. A segunda é o que ela descreve, que não é uma conduta ineficaz e sim uma conduta sem critério definido, em que o mesmo resultado de exame produz prescrições diferentes conforme quem o lê.

O que sobra de útil no resultado

Retirado o papel de diagnóstico, sobra informação, de outro tipo. O resultado descreve uma via com menos folga, e uma via com menos folga é uma via que merece ser medida em vez de suposta. Os exames bioquímicos dessa rota, entre eles a homocisteína, mostram como ela vem funcionando naquele momento, e a comparação entre o que o gene prevê e o que a dosagem mostra é mais informativa do que qualquer um dos dois isolado.

O cofator entra nessa leitura, e não como detalhe. Uma enzima que depende mais de riboflavina não deixa de depender dela quando a discussão se concentra na forma do folato, e perguntar pelo estado dessa vitamina faz parte de ler o achado por inteiro.

O restante da rota também pesa, porque a mesma metila que essa enzima ajuda a produzir é consumida por outras enzimas, e a velocidade desse consumo varia de pessoa para pessoa. Um resultado lido sem o gene da COMT ao lado descreve a produção sem descrever o gasto, e uma conduta que nasce de metade da conta ajuda a explicar por que a mesma reposição melhora uma pessoa e piora outra.

A variante descreve uma dependência, e não um destino. Ela informa onde a rota tem menos margem, e a decisão seguinte depende dos exames bioquímicos, dos sintomas, do que a pessoa come e do restante do painel, cruzados por quem conduz o caso.