CYP1A2: o gene que decide quanto tempo a cafeína dura no corpo

Duas pessoas tomam o mesmo café depois do almoço, na mesma xícara e no mesmo horário. Uma delas dorme às dez da noite sem esforço nenhum. A outra continua acordada à uma da manhã, com o raciocínio funcionando rápido em um horário em que ele já deveria estar desacelerando, e no dia seguinte atribui a noite ruim ao estresse ou ao próprio temperamento. A diferença entre as duas não está na força do café nem na quantidade que cada uma bebeu. Está na velocidade com que o fígado de cada uma desmonta a cafeína, e essa velocidade é, em boa parte, herdada.

O gene que carrega essa informação se chama CYP1A2. Ele produz a enzima responsável pela maior parte da retirada da cafeína do sangue, e as variações comuns nesse gene mudam a rapidez com que ela executa esse trabalho. É um dos exemplos mais claros de farmacogenética, o campo que estuda como as diferenças genéticas alteram a resposta de cada pessoa a uma substância, porque aqui o consumo é diário e a diferença entre as pessoas costuma aparecer na experiência muito antes de aparecer em qualquer laudo. É também um dos exemplos que mais se presta a exagero, porque a leitura fácil, a de que existe uma versão boa e uma versão ruim do gene, não é o que os dados sustentam.

A enzima que decide quanto tempo a cafeína circula

A cafeína é absorvida rapidamente e se distribui por todo o organismo, inclusive pelo cérebro, onde ocupa os receptores da adenosina, a molécula que se acumula ao longo do dia e sinaliza ao sistema nervoso que já é hora de reduzir a marcha. Enquanto esses receptores estão ocupados, o recado não chega, e a sensação é de alerta mantido. O efeito não termina quando a pessoa termina a xícara, termina quando a molécula deixa a circulação.

E quem cuida dessa saída é o fígado. A cafeína é transformada em outras substâncias por uma enzima da família do citocromo P450, o conjunto de enzimas hepáticas que prepara compostos para a excreção, e a enzima em questão é produto do gene CYP1A2. Ela retira grupos metila da molécula de cafeína, gerando derivados que seguem para a urina. Enquanto essa transformação não acontece, a cafeína continua ativa, ocupando receptores e sustentando o estado de alerta. Por isso a velocidade dessa enzima não é um detalhe distante da experiência, ela é a diferença entre um efeito que se dissolve à tarde e um efeito que ainda está presente na hora de deitar. Quando o assunto é sono, esse é um dos fatores que merecem entrar na conta junto com o ritmo do cortisol e a via do triptofano, e não no lugar deles.

Metabolizador rápido, metabolizador lento, e o que o laudo escreve

O ponto do gene que os painéis costumam avaliar é o polimorfismo rs762551, uma posição em que a sequência pode trazer a letra A ou a letra C. Como as duas cópias do gene vêm uma de cada genitor, existem três combinações possíveis. O genótipo AA corresponde à maior atividade da enzima e é descrito como metabolismo rápido. Os genótipos AC e CC correspondem à menor atividade e são descritos como metabolismo lento. O que muda entre eles não é a existência da enzima, é o ritmo com que ela trabalha.

Esse não é um achado raro. No estudo que serve de referência para este texto, cerca de 55% dos participantes carregavam o alelo associado ao metabolismo lento. Um relatório genético traduz esse resultado em uma frase curta, do tipo metabolizador lento de cafeína, às vezes acompanhada de uma interpretação já pronta. O que a frase descreve é a velocidade provável de uma reação química, e a mesma lógica organiza a leitura de outras enzimas dos mesmos painéis, como a COMT, em que a variante também descreve ritmo de reação e não traço de personalidade.

O estudo da Costa Rica, e o que acontece quando o gene entra na conta

O trabalho que colocou esse gene na conversa cardiovascular foi publicado no JAMA em 2006. Os pesquisadores reuniram 2.014 pessoas que haviam sofrido um primeiro infarto do miocárdio não fatal e 2.014 controles, pareados por idade, sexo e área de residência, recrutados na Costa Rica entre 1994 e 2004. O consumo de café foi levantado por questionário de frequência alimentar, e todos foram genotipados (Cornelis e cols., 2006).

O resultado se organiza por genótipo. Entre os metabolizadores lentos, tomando como referência quem consumia menos de uma xícara por dia, as faixas de consumo mais alto apareceram associadas a mais casos de infarto, com razão de chances de 1,36 (intervalo de confiança de 1,01 a 1,83) na faixa intermediária e de 1,64 (1,14 a 2,34) na faixa mais alta. A razão de chances compara a chance de exposição entre quem teve o desfecho e quem não teve, e o intervalo de confiança indica a margem em que o valor real provavelmente se encontra. Entre os metabolizadores rápidos, as mesmas faixas devolveram 0,78 (0,56 a 1,09) e 0,99 (0,66 a 1,48), intervalos que incluem o número 1 e portanto são compatíveis com ausência de diferença. O teste de interação entre o gene e o café resultou em p igual a 0,04.

Nos participantes mais jovens, abaixo dos 59 anos, a diferença entre os dois grupos ficou mais acentuada. Entre os metabolizadores lentos, a faixa de consumo mais alta apareceu com razão de chances de 2,33 (1,39 a 3,89), e entre os rápidos o consumo moderado apareceu com razão de chances abaixo de 1. A conclusão dos autores é que a associação entre café e infarto se restringiu ao grupo de metabolismo lento, o que aponta a cafeína, e não os demais componentes da bebida, como a parte que importa nessa associação.

O que um estudo de caso e controle consegue mostrar

O desenho da pesquisa precisa entrar na leitura do resultado. Caso e controle significa que os participantes foram reunidos depois do desfecho, comparando quem infartou com quem não infartou, e que o consumo de café foi relatado pela própria pessoa em questionário. Um relato desses depende de memória e de estimativa, e comparações feitas depois do evento não permitem afirmar que uma exposição causou o desfecho. O estudo mostra associação, e não autoriza dizer que o café provoca infarto em quem tem metabolismo lento.

Há um ponto em que o desenho ajuda. O genótipo não muda depois de um infarto e não depende do que a pessoa lembra, então a diferença entre os dois grupos genéticos, dentro da mesma amostra e com o mesmo método de coleta, é uma comparação mais protegida do que a associação bruta entre café e desfecho. É essa interação, e não o efeito isolado do café, que sustenta o trabalho. Ainda assim, um estudo único, em uma população específica, descreve um achado que precisa de outros para virar consenso.

Por que não existe uma versão boa e uma versão ruim do gene

A tentação, diante de números como esses, é classificar um alelo como o bom e o outro como o ruim. O raciocínio mecanístico empurra nessa direção, porque uma substância que permanece mais tempo em circulação tende a exercer efeito por mais tempo, e a expectativa teórica seria a de encontrar mais doença cardíaca entre os metabolizadores lentos e menos entre os rápidos. Essa expectativa nem sempre se confirma no desfecho observado, e esse descompasso entre o que o mecanismo prevê e o que a observação encontra é comum na pesquisa genética.

Além disso, a enzima produzida por esse gene processa outros compostos além da cafeína, e o ritmo de eliminação vale para todos eles. Um ritmo que representa desvantagem em um contexto pode representar vantagem em outro. Chamar um genótipo de bom ou de ruim exige escolher um desfecho e ignorar os demais, o que é o oposto do que um painel genético se propõe a fazer. É a mesma conclusão do artigo que serve de base para todo este bloco, a de que o gene não decide, ele inclina.

O que o gene não mede, e o que o exame bioquímico acrescenta

O resultado genético é fixo e vale para a vida inteira, o que faz dele uma informação estável e, ao mesmo tempo, incompleta. Ele descreve uma tendência de velocidade, não o estado atual de nada. A atividade real de uma enzima em um dado momento depende de outros fatores além da sequência do gene, e por isso duas pessoas com o mesmo genótipo podem não se comportar do mesmo jeito. O gene aponta onde olhar, e são os exames que descrevem o que acontece agora.

Essa distinção também muda o que se espera de um laudo. O resultado genético não vem com faixa de referência, porque não existe valor alto ou baixo de um genótipo, existe uma combinação de letras. Nos exames bioquímicos, em que a faixa existe, ela merece leitura cuidadosa, já que o intervalo de referência descreve o que é frequente na população e não o que é ótimo para aquela pessoa. Nos dois casos, o número sozinho não fecha nada.

O que esse resultado muda na conversa com o médico

O ganho prático de conhecer esse genótipo é modesto e concreto ao mesmo tempo. Ele transforma uma queixa que costuma ser tratada como característica pessoal, a de dormir mal sem motivo aparente ou a de ficar agitado depois de uma xícara à tarde, em uma hipótese que pode ser examinada. Como a cafeína não está apenas no café, e sim também no chá, em refrigerantes de cola e em achocolatados, a conversa costuma ser mais ampla do que a bebida que dá nome ao assunto.

O que esse resultado não faz é gerar, por si só, uma orientação. A leitura de um painel genético é feita pelo médico que acompanha o caso, cruzando o genótipo com os sintomas, com o histórico familiar, com o restante do painel e com os exames bioquímicos que mostram o momento atual. É desse cruzamento, e não de uma letra isolada no relatório, que sai qualquer decisão sobre um hábito.