Vitamina B2: a riboflavina esquecida e o marcador que mostra a falta dela

Quem descobre que tem a variante do MTHFR costuma sair da consulta com a prescrição de metilfolato na mão. O MTHFR é o gene que codifica a enzima responsável por deixar o folato na forma capaz de doar um grupo metil, e repor a vitamina já na forma metilada se tornou a conduta mais frequente diante desse resultado.

O que essa conduta costuma deixar de fora é a própria enzima. Ela não trabalha sozinha, precisa de um cofator encaixado para funcionar, e esse cofator vem da riboflavina, a vitamina B2, que é a menos lembrada do complexo e sustenta justamente a enzima mais citada.

A riboflavina não trabalha como riboflavina

A vitamina B2 não age na forma em que chega pela alimentação. Dentro da célula ela é convertida em duas coenzimas, a flavina mononucleotídeo e a flavina adenina dinucleotídeo, conhecida pela sigla FAD, e são elas que se encaixam nas enzimas. A riboflavina é a matéria-prima, e a FAD é a ferramenta pronta. Essa distinção tem consequência prática, porque ter riboflavina circulando no sangue não garante que exista FAD suficiente dentro da mitocôndria, que é onde a coenzima precisa estar para trabalhar.

A mesma peça aparece em muitos lugares da linha

A riboflavina é um caso incomum dentro do complexo B, porque não serve a uma via apenas. Ela é exigida em pontos distantes do metabolismo ao mesmo tempo.

• No ciclo do folato, a FAD é o cofator da enzima que produz a forma ativa do folato, a mesma enzima codificada pelo gene MTHFR.
• Na ativação da vitamina B6, a riboflavina é cofator da enzima que converte as formas alimentares de B6 no piridoxal-5-fosfato, que é a forma que o corpo usa. Ou seja, a B2 é cofator de outra vitamina do complexo B.
• Na queima de gordura, os ácidos graxos não conseguem sofrer oxidação dentro da mitocôndria sem as coenzimas da riboflavina.
• No ciclo de energia da célula, a succinato desidrogenase depende de FAD para seguir adiante no ciclo do ácido cítrico.
• Na defesa antioxidante, a enzima que recicla a glutationa oxidada de volta à forma útil também é dependente de flavina.

É por isso que a falta de riboflavina não produz um sintoma característico, e sim uma lentidão espalhada. A mesma peça está em falta em várias estações da linha de montagem ao mesmo tempo, e cada estação atrasa um pouco.

A variante genética que aumenta a dependência da B2

A variante mais estudada do MTHFR produz uma enzima que segura o cofator com menos firmeza, e esse cofator é a FAD, que vem da riboflavina. A enzima continua funcionando, só que passa a depender mais do suprimento de vitamina B2 do que a versão comum do gene depende.

Essa variante é frequente na população e ter uma enzima com menos folga não caracteriza doença, tanto que a maior parte das pessoas que a carrega atravessa a vida sem repercussão clínica. O genótipo isolado também não define conduta. Ele ajuda a interpretar o restante do caso, e a decisão continua nascendo do conjunto, com o médico que acompanha a pessoa.

O marcador funcional: o que se acumula quando a B2 falta

Quando o cofator falta, a enzima raramente para. Ela desacelera, e o material que deveria ser consumido se acumula logo antes dela e transborda na urina. Esse transbordo é o que se chama de marcador funcional, e foi o assunto do artigo que abre esta série sobre o complexo B.

No caso da riboflavina, o marcador mais característico é o ácido glutárico.

Ele nasce da quebra de dois aminoácidos da alimentação, a lisina e o triptofano. O passo que interessa depende de uma enzima chamada glutaril-CoA desidrogenase, cujo cofator é justamente a FAD. Quando esse passo perde velocidade, o material se acumula e parte dele sai como ácido glutárico.

Ele não anda sozinho no laudo. Outros marcadores do mesmo painel apontam para a riboflavina por caminhos diferentes.

A última linha do quadro merece atenção, porque ela é a origem de boa parte das interpretações equivocadas desse painel. Os alfa-cetoácidos, que vêm da quebra da valina, da leucina e da isoleucina, sobem quando falta qualquer uma de cinco peças diferentes. Eles informam que aquele complexo enzimático está lento, e não qual peça está faltando. Quem responde a essa segunda pergunta é o conjunto do painel, e é por isso que ler um marcador isolado conduz com facilidade à conclusão errada.

Boa parte do que se conhece sobre essa via veio dos erros inatos do metabolismo, doenças raras em que a enzima é gravemente deficiente e o ácido glutárico se acumula em quantidade muito maior. Esses casos demonstram que o marcador reflete de fato a atividade da enzima. Eles não demonstram que uma elevação discreta num adulto com cansaço tenha o mesmo significado, e essa diferença de magnitude precisa entrar na leitura do exame.

O que um ensaio com placebo mostrou

A evidência disponível sobre riboflavina tem naturezas distintas, e vale distinguir o que cada tipo de estudo autoriza afirmar. Os dois trabalhos abaixo ilustram essa diferença.

O primeiro tem o desenho metodologicamente mais forte, por ser um ensaio randomizado com placebo e desfecho objetivo. Ainda assim, convém observar o alcance exato do que ele demonstra: o efeito apareceu num grupo definido pelo genótipo, em pessoas que seguiram tomando os anti-hipertensivos durante todo o estudo. Não se trata de um resultado sobre a população geral, e ele não sustenta a substituição de tratamento por vitamina.

O segundo é uma revisão de mecanismos, não um teste, e por isso o grau de comprovação é menor. Sua utilidade está em reunir num único lugar a extensão das funções que dependem da riboflavina, o que ajuda a compreender por que a insuficiência dela se manifesta de forma difusa.

Quatro caminhos até o ácido glutárico alto

Um marcador funcional de riboflavina alterado abre um leque de possibilidades, e separar essas causas é a parte propriamente clínica do trabalho.

A ingestão pode estar insuficiente. A riboflavina está no leite e derivados, no ovo, nas vísceras, nas amêndoas e nas folhas verde-escuras. Padrões alimentares que excluem esses grupos simultaneamente reduzem a oferta da vitamina sem produzir qualquer sinal imediato.

O consumo de álcool pode estar contribuindo. O uso frequente aumenta a chance de deficiência, por prejuízo tanto na absorção quanto na conversão da vitamina nas suas coenzimas, e esse dado nem sempre é levantado na consulta.

A demanda pode estar aumentada. Uma enzima geneticamente mais lenta consome mais cofator para entregar o mesmo trabalho.

A causa pode não ser a riboflavina. O ácido glutárico também se eleva quando a carnitina está baixa ou quando o transporte de elétrons na mitocôndria está comprometido, e o etilmalonato apresenta a mesma ambiguidade. Por isso a leitura desse marcador costuma envolver três peças juntas, a riboflavina, a carnitina e a coenzima Q10, e nunca uma isolada.

Os sinais que a literatura descreve

A deficiência de riboflavina é descrita com fadiga, fraqueza, garganta inflamada, rachaduras nos cantos da boca e língua avermelhada ou brilhante.

Nenhum desses sinais é específico da riboflavina. Cada um deles ocorre em dezenas de situações diferentes, algumas sem maior importância e outras graves, e nenhum deles, isolado ou em conjunto, estabelece uma deficiência de vitamina B2. O papel desses sinais é entrar na lista do que se investiga, ao lado do exame e do restante da história clínica. Atribuir uma queixa inteira a uma vitamina é a simplificação mais frequente nesse tema, e ela costuma interromper o raciocínio antes da hora.

Os limites do ácido glutárico

Existe uma dosagem de riboflavina no sangue, e ela responde a uma pergunta legítima, que é quanto da vitamina está circulando. O problema prático é que esse valor oscila com a alimentação recente, o que limita o que ele diz sobre a situação dentro da célula. O marcador funcional responde a outra pergunta, que é o quanto dessa vitamina está efetivamente entrando nas reações. As duas medidas somam.

Ele não fecha diagnóstico, não transforma resultado em prescrição e não decide nada sozinho. Um ácido glutárico elevado é o começo de uma investigação, e a conduta nasce do caso inteiro, dentro de um acompanhamento médico.

Quando a dosagem convencional volta dentro da faixa e a queixa permanece, o ácido glutárico indica onde continuar procurando. No caso da riboflavina, esse ponto costuma ficar fora da discussão sobre metilação, que se concentra no folato e na vitamina B12 e raramente chega ao cofator de que a enzima depende.