Inflamação crônica silenciosa: existe um marcador?

A expressão inflamação crônica saiu da revista científica e chegou ao rótulo de suplemento, e virou explicação para quase tudo, do cansaço à barriga que não some. Por baixo do uso solto do termo existe um processo real e bem estudado. A inflamação crônica sistêmica de baixo grau é um processo real, silencioso, e a literatura o aponta como raiz comum de várias das doenças que mais causam incapacidade e morte no mundo (Furman e cols., 2019).

A pergunta, então, não é se a inflamação crônica existe, e sim se dá para enxergá-la. Se ela é silenciosa e não dói, sobra alguma pista química no corpo? Existe um marcador metabólico para esse inimigo invisível? É isso que este artigo persegue, com o mesmo critério da leitura metabolômica, separando o que a evidência sustenta do que ainda é promessa.

O que é inflamação crônica silenciosa

A inflamação, em si, é uma aliada. Diante de um corte, de um vírus ou de uma bactéria, o corpo dispara uma resposta aguda, intensa e curta, que combate a ameaça e depois se desliga. Esse é o desenho saudável, defesa seguida de resolução.

O problema aparece quando a resposta não se desliga. Certos fatores sociais, ambientais e de estilo de vida podem promover um estado de inflamação sistêmica crônica, um processo de baixa intensidade que se mantém por meses ou anos, sem os sinais clássicos de calor, dor e vermelhidão (Furman e cols., 2019). É justamente essa ausência de sintoma agudo que torna o processo silencioso e, por isso, perigoso.

Os gatilhos que a literatura elenca são conhecidos e se cruzam com outros temas do blog:

• Infecções persistentes e a atividade constante do sistema imune.
• Inatividade física e uma dieta inadequada.
• Toxicantes ambientais e industriais, que sobrecarregam as vias de detoxificação.
• Estresse psicológico crônico, ligado ao eixo do cortisol alto.
• Disbiose intestinal, quando a microbiota desequilibrada mantém o sistema imune em alerta, tema que aprofundamos na disbiose intestinal.

Essa lista importa por um motivo prático. Como não existe uma “pílula anti-inflamação crônica”, a conduta racional é rastrear e tratar essas causas de fundo, uma a uma. E para isso ajuda muito ter marcadores que tornem o processo visível.

O rastro do estresse oxidativo

O primeiro rastro químico da inflamação silenciosa vem do estresse oxidativo. Quando o sistema imune fica cronicamente ativado, ele produz um excesso de espécies reativas de oxigênio, moléculas instáveis que atacam as estruturas da célula. Esse ataque é constante, e deixa marcas mensuráveis nas gorduras das membranas, nas proteínas e no DNA.

O marcador 8-OHdG

Entre essas marcas, uma se destaca como candidata a marcador do dano. Quando as espécies reativas atingem o DNA, uma das lesões mais frequentes é a oxidação de uma de suas bases, a guanina, que se transforma em uma molécula chamada 8-hidroxi-2’-desoxiguanosina, ou 8-OHdG. Essa molécula danificada é reparada e excretada, o que a torna detectável, inclusive na urina.

Por essa razão, o 8-OHdG se firmou como um dos biomarcadores mais usados de dano oxidativo ao DNA. A literatura o descreve como um marcador estabelecido de estresse oxidativo e de risco para vários cânceres e doenças degenerativas, e a versão urinária é apontada como uma boa ferramenta de avaliação, medida por técnicas como a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (Valavanidis e cols., 2009). É exatamente o tipo de leitura química que a metabolômica faz.

Vale marcar um limite importante. O 8-OHdG mede dano oxidativo, um processo que caminha junto com a inflamação crônica, mas não é um carimbo exclusivo dela. Ele sobe com o cigarro, com a exposição a metais pesados e a poluentes, e com outras condições (Valavanidis e cols., 2009). Ou seja, é um marcador valioso de um mecanismo, não um teste que sozinho diga “você tem inflamação crônica”. Ele compõe o quadro, não o substitui.

A capacidade antioxidante, e o limite dela

Se de um lado há o dano, do outro há a defesa. O corpo neutraliza as espécies reativas com um sistema antioxidante, e no centro dele está a glutationa, a principal molécula da detoxificação celular, que tem no piroglutamato urinário o seu marcador de consumo. A leitura metabolômica dos ácidos orgânicos e dos aminoácidos permite estimar a atividade das vias que fabricam essa defesa, como a transulfuração, e sinalizar quando ela está sob pressão por falta de cofatores.

O raciocínio é o de um balanço. Não basta olhar o quanto se produz de dano, importa olhar também o quanto o corpo consegue neutralizar. É o desequilíbrio entre os dois lados, muito dano e pouca defesa, que caracteriza o estresse oxidativo sustentado.

Aqui entra uma trava que costuma faltar nessa conversa. Marcador de dano dentro da faixa não é autorização para tomar antioxidante, e antioxidante em dose alta não é medida inofensiva. Em fumantes a carga antioxidante exige cautela, porque pode favorecer o crescimento de células já alteradas, e a vitamina C não se mostrou eficaz contra o estresse oxidativo provocado pelo cigarro. Quem faz quimioterapia tem uma segunda razão para não suplementar por conta própria, porque o antioxidante pode interferir na ação do tratamento. Medir serve, entre outras coisas, para dizer não.

O imunometabolismo e o ciclo de Krebs

O segundo rastro, mais recente e mais elegante, mudou a forma como a ciência entende a inflamação. Descobriu-se que o metabolismo das células de defesa não serve apenas para gerar energia. Ele próprio comanda a resposta inflamatória. Esse campo tem um nome, imunometabolismo, e ele conecta diretamente a inflamação a metabólitos que a metabolômica sabe ler.

Quando a célula imune muda de combustível

Quando um macrófago, uma célula de defesa, é ativado por um estímulo inflamatório, ele reprograma o próprio metabolismo. Em vez de queimar combustível de forma eficiente com oxigênio, ele passa a usar a glicólise de maneira acelerada, um padrão que lembra o de uma célula tumoral e foi apelidado de efeito Warburg da inflamação. Essa troca de combustível não é um detalhe, é o que permite à célula fabricar rápido as proteínas inflamatórias.

O que acontece dentro da mitocôndria durante essa reprogramação é o ponto que interessa aqui. O ciclo de Krebs, a via central da energia, deixa de girar redondo e passa a acumular alguns de seus intermediários. Dois deles se tornaram protagonistas, o succinato e o citrato. E, o mais importante, esses acúmulos deixam de ser só metabolismo e viram sinais.

Succinato e citrato como sinais inflamatórios

O caso do succinato foi um divisor de águas. Um trabalho de referência mostrou que, em macrófagos ativados, o succinato se acumula e age como um sinal inflamatório, estabilizando uma proteína chamada HIF-1α, o que aumenta a produção de uma citocina inflamatória potente, a interleucina-1β (Tannahill e cols., 2013). Ou seja, um intermediário do ciclo de Krebs, algo que a metabolômica mede rotineiramente, funciona como uma alavanca da inflamação.

O citrato conta uma história parecida. Nas células de defesa ativadas, ele é exportado da mitocôndria e reaproveitado no citoplasma. Serve de matéria-prima para a síntese de gorduras e para a acetilação de proteínas, dois processos ligados à ativação dessas células, e ainda dá origem ao itaconato, um metabólito com efeito antibacteriano e anti-inflamatório. O citrato, portanto, é peça central para a função efetora dos macrófagos.

O que isso significa na prática da leitura metabolômica pede um cuidado. No laudo, o succinato alto aponta primeiro para vitamina B2 e coenzima Q10, que são o cofator e o aceptor de elétrons da enzima que o consome, e essa continua sendo a leitura que orienta conduta. O que a pesquisa acrescenta é uma segunda camada, porque o mesmo metabólito também funciona como sinal dentro da célula de defesa. Um perfil alterado nesses intermediários pode estar contando algo sobre o estado inflamatório, e não só sobre a produção de energia, desde que a primeira leitura já tenha sido feita.

Existe, afinal, um marcador do inimigo invisível

Chega a hora de responder à pergunta do título com os pés no chão. A resposta curta é que não existe um único marcador, um exame de gaveta que acenda uma luz vermelha escrita “inflamação crônica”. Esperar isso de um exame só é pedir demais a ele.

A resposta longa, e mais útil, é que existe um conjunto de rastros que, lidos juntos e dentro do quadro clínico, tornam o processo silencioso muito mais visível do que era:

• Marcadores de dano oxidativo, como o 8-OHdG, que quantificam o estrago das espécies reativas sobre o DNA (Valavanidis e cols., 2009).
• Sinais da capacidade antioxidante e de detoxificação, lidos pelas vias da glutationa nos ácidos orgânicos e aminoácidos.
• Intermediários do ciclo de Krebs, como succinato e citrato, que hoje sabemos carregar informação sobre o estado imune, e não só energético (Tannahill e cols., 2013).

Dois estudos dão base a esses dois rastros, um sobre o dano oxidativo e outro sobre o sinal do ciclo de Krebs.

É a leitura combinada desses eixos, cruzada com marcadores clássicos de inflamação e com a história do paciente, que dá corpo ao termo. A metabolômica não inventa um marcador mágico. Ela oferece uma forma de tornar mensurável um processo que, de outro modo, ficaria invisível até adoecer.

E aqui vale reforçar o limite, porque é ele que mantém a leitura séria. Muitos desses marcadores ainda são objeto de pesquisa ativa, os valores de referência em populações saudáveis seguem em construção, e nenhum deles fecha diagnóstico sozinho. A inflamação crônica também não se resolve com um suplemento isolado. Ela se enfrenta tratando as causas de fundo que a literatura já mapeou, do sono à dieta, da disbiose ao estresse (Furman e cols., 2019). O marcador aponta onde olhar. A conduta continua sendo clínica, individual e definida em consulta.

Se o pilar da metabolômica mostra por que ler os metabólitos aproxima a medicina da causa, a inflamação crônica silenciosa é talvez o melhor exemplo disso. Um processo que não dói e ainda assim deixa rastro químico mensurável.