Exame genético de doença celíaca: o que cada resultado significa

Uma parte das pessoas que procura o diagnóstico de doença celíaca já tirou o glúten da alimentação antes de fazer qualquer exame. A sequência costuma ser parecida, meses de distensão abdominal, alteração do ritmo intestinal e cansaço sem explicação, uma tentativa de dieta por conta própria e uma melhora em poucas semanas que parece encerrar o assunto. Ela não encerra, e o motivo é técnico. Os dois exames que fecham o diagnóstico, a dosagem de anticorpos no sangue e a biópsia da mucosa do intestino delgado, medem a reação do organismo ao glúten, e essa reação precisa estar em curso no momento da coleta. Quem parou de comer a proteína vê o anticorpo cair e a mucosa se recuperar, e o resultado volta normal tanto em quem tem a doença quanto em quem nunca teve.

Existe um exame que não se altera com o que foi comido na semana anterior, porque ele não mede reação nenhuma, lê a sequência do DNA. É o teste genético do sistema HLA, que procura duas configurações chamadas DQ2 e DQ8. Ele desfaz parte do impasse, mas não da maneira que o nome promete. Como preditor positivo o exame genético não serve, e como preditor negativo é ótimo. Toda a utilidade dele está nessa assimetria, e ela nasce da distância entre a frequência dos alelos na população e a frequência da doença.

O que o teste procura dentro do sistema HLA

A sigla HLA nomeia o antígeno leucocitário humano, o conjunto de genes que fabrica as proteínas encarregadas de apresentar fragmentos ao sistema imune, para que ele decida se aquele pedaço é do próprio corpo ou é invasor. Na doença celíaca, o fragmento apresentado é a gliadina, uma das frações do glúten, depois de modificada por uma enzima da parede intestinal. Só que ele não encaixa em qualquer molécula apresentadora. Encaixa bem em duas, as que os genes DQ2 e DQ8 produzem, e é esse encaixe que dispara a resposta dos linfócitos T contra a mucosa.

Os dois alelos funcionam, por isso, como condição de entrada. Sem a molécula capaz de apresentar o fragmento ao sistema imune, a cascata que destrói as vilosidades do intestino não tem por onde começar. O DQ2, na versão completa que recebe o nome de DQ2.5, responde pela maior parte dos casos, e o DQ8 aparece em uma fração menor deles. A herança guarda um detalhe que importa mais adiante, porque o DQ2.5 é montado a partir de duas metades, uma alfa e uma beta, que podem vir juntas no mesmo cromossomo ou separadas, uma de cada genitor.

O laudo sai como presença ou ausência, sem faixa de normalidade e sem grau, o que poupa quem lê de uma armadilha comum a outros exames, a de interpretar um número que caiu perto do limite impresso no papel, discussão que cabe a outros exames, e não a este. Em compensação, esse resultado é definitivo no pior sentido possível. Ele não acompanha tratamento, não muda com dieta e não se repete com proveito, porque devolve sempre a mesma informação.

O alelo de risco é comum, a doença celíaca não é

Em algumas populações, a frequência dos alelos de risco chega a algo entre 22% e 40%. Não existe lugar no mundo em que uma em cada quatro pessoas tenha doença celíaca, e é essa distância entre os dois números que inutiliza o resultado positivo como diagnóstico. Carregar o alelo é banal em boa parte da população, adoecer é a exceção, e um achado que a maioria das pessoas saudáveis também tem não separa quem está doente de quem não está.

O tamanho do risco varia bastante conforme a combinação herdada. Dependendo dos alelos que a pessoa reúne, o risco descrito vai de 0,16, valor abaixo de 1 que corresponde a um efeito protetor, até cerca de 50 vezes o de quem não carrega nenhum deles. Mesmo no topo dessa escala continua sendo risco, e não destino, porque a suscetibilidade genética precisa de um ambiente para virar doença, e nesse ambiente entram a presença do glúten na alimentação, o estado da barreira intestinal, a composição da microbiota e infecções que servem de gatilho. A lógica geral, que vale para as outras variantes de um painel, está em o gene não decide, ele inclina.

O que a ausência dos dois alelos permite afirmar

Cerca de 95% das pessoas com doença celíaca carregam um dos alelos de risco. Invertida, a frase fica útil de imediato: quem não tem nenhum dos dois está fora do grupo dentro do qual praticamente toda a doença acontece. O mesmo dado que não serve para confirmar é excelente para excluir, e a diferença entre os dois usos tem nome em epidemiologia.

Valor preditivo positivo é a chance de a pessoa realmente ter a doença quando o exame dá positivo. Valor preditivo negativo é a chance de ela realmente não ter quando o exame dá negativo. Uma revisão publicada no American Journal of Gastroenterology, escrita como guia de leitura da genética do HLA para o clínico, descreve exatamente esse desenho, alto valor preditivo negativo e baixo valor preditivo positivo (Brown e cols., 2019). O exame é bom para tirar a hipótese da mesa e ruim para colocá-la.

Os números de uma coorte de 256 pacientes

Um trabalho publicado em Digestive Diseases and Sciences acompanhou 256 pacientes que fizeram o teste de HLA DQ2 e DQ8 dentro de uma investigação de doença celíaca, e mediu o que o resultado mudou na condução de cada caso. Cento e dois deles deram negativo. Dessas 102 pessoas, 100 não tinham a doença, o que corresponde a um valor preditivo negativo de 98%. No conjunto da série, o exame permitiu excluir o diagnóstico em 39% dos casos (Pallav e cols., 2014).

Trinta e nove por cento é um rendimento alto para um exame único dentro de uma investigação difícil. E ele não veio de um teste que apontou doença em alguém. Veio de um teste que encerrou a suspeita em quase quatro de cada dez pacientes, liberando a investigação para procurar a causa dos sintomas em outro lugar.

Onde o exame resolve a investigação, e onde ele não acrescenta nada

O mesmo estudo mostra que esse rendimento não é uma propriedade do exame, e sim da pergunta que se faz com ele. Nos pacientes que tinham linfocitose intraepitelial, que é o aumento do número de linfócitos entre as células que revestem o intestino, um achado de biópsia compatível com muitas causas além do glúten, e ao mesmo tempo anticorpo dentro da normalidade, o teste genético resolveu 60% dos casos. Era a situação clássica de investigação que não fecha, com um sinal inespecífico de um lado e um exame negativo do outro.

Nos pacientes que já tinham anticorpo positivo somado a atrofia das vilosidades na biópsia, o teste resolveu zero. Nenhum caso. E o motivo não é falha do exame, é que ali o diagnóstico já estava feito por outros meios, e confirmar a suscetibilidade genética de quem já tem a doença manifesta não acrescenta informação. O teste genético não serve para confirmar o que a sorologia e a biópsia já mostraram, serve para encerrar uma investigação que não fecha.

Os dois pacientes que deram negativo e tinham a doença

Os autores dessa mesma coorte registram a exceção, e ela vem junto com o número. Das 102 pessoas com resultado negativo, duas tinham doença celíaca. Elas carregavam metade do genótipo DQ2.5, uma das duas cadeias que formam a molécula, o que basta em uma minoria de casos e escapa da leitura mais simples do resultado.

Noventa e oito por cento não é cem por cento. Um valor preditivo negativo alto reduz muito a probabilidade da doença, e reduzir muito é diferente de zerar. Um exame negativo em alguém com sintomas fortes, anticorpo alterado ou biópsia sugestiva não encerra a discussão sozinho, e a decisão de seguir investigando continua sendo clínica, tomada com o história alimentar e os outros exames.

O que cada resultado significa quando o laudo chega

Um resultado positivo abre uma conversa e fecha nada. Ele diz que a pessoa está no grupo em que a doença é possível, o que justifica atenção maior a sintomas que apareçam depois e ajuda a estimar risco em quem tem parente de primeiro grau com o diagnóstico. Transformar esse laudo em diagnóstico é o erro mais frequente com esse exame, e ele custa caro, porque uma restrição alimentar adotada sem doença confirmada atrapalha os exames que confirmariam o diagnóstico depois.

Um resultado negativo tem valor maior e ainda assim não explica sintoma nenhum. Ele afasta a doença celíaca, e distensão, diarreia e cansaço continuam pedindo explicação, porque há outras causas que respondem à retirada do glúten sem que exista doença celíaca por trás, da sensibilidade ao glúten não celíaca aos carboidratos fermentáveis discutidos no artigo sobre intestino permeável. A sobreposição com a intolerância à histamina é grande o bastante para confundir os dois quadros, e outras variantes do HLA aparecem associadas a névoa mental e a maior risco de disbiose, o que amplia o mapa de possibilidades em vez de estreitá-lo.

Nada disso indica pedir o exame nem mexer na alimentação por conta própria. O pedido faz sentido em contextos específicos, quando a investigação empacou ou quando há dúvida sobre alguém que já retirou o glúten, e quem define isso é o profissional que conduz a investigação. Antes de qualquer decisão sobre glúten, o que mais atrapalha o diagnóstico é a dieta iniciada sem exame, porque ela apaga justamente o que os exames precisam encontrar.

O teste de HLA DQ2 e DQ8 é uma ferramenta de exclusão dentro de um roteiro maior, e cabe medir a utilidade dele por essa régua, não pela promessa de um laudo genético que resolve o caso. Ele não diz que a pessoa tem doença celíaca, diz com boa segurança quando ela não tem, e uma investigação que consegue eliminar uma hipótese com 98% de confiança ganhou tempo e direção. O restante da leitura de um painel genético, com o peso que cada variante tem e o que ela deixa de responder, está em o gene não decide, ele inclina.