Vitamina B9: o formiminoglutamato como marcador funcional do folato

O folato é provavelmente a vitamina do complexo B que mais aparece em pedido de exame. Também é a que mais gera confusão, porque o nome que sai no laudo e a molécula que faz o trabalho dentro da célula não são a mesma coisa.

Quando o laboratório informa “ácido fólico”, ele está somando quase todas as formas de folato que circulam no sangue. É uma informação útil. Ela só não responde se a forma que participa das reações está chegando onde precisa chegar.

Este artigo continua a série sobre os marcadores funcionais do complexo B. O primeiro deles, sobre o que a dosagem da vitamina não consegue ver, explica o princípio geral. Aqui o assunto é a vitamina B9.

O nome no laudo não é a molécula que trabalha

A molécula de folato tem três partes encaixadas, uma pterina, o ácido paraminobenzoico e o ácido glutâmico. Nós temos todos esses componentes no corpo e mesmo assim não conseguimos montar a vitamina, porque nos falta a enzima que acopla a pterina ao resto. É por isso que o folato é vitamina, ou seja, algo que precisa vir de fora.

O que vem da alimentação e do suplemento ainda não é a forma de trabalho. Ela precisa passar por reduções sucessivas até chegar ao tetra-hidrofolato, que é a forma ativa e a única que participa das reações descritas a seguir.

Há aqui um detalhe que está por trás de boa parte das interpretações equivocadas desse exame. A maior parte do folato que circula no sangue está na forma de metilfolato, já carregada com um grupo metil e destinada a outra função. O tetra-hidrofolato livre, que é a forma relevante para a reação discutida neste artigo, corresponde a uma fração pequena desse total. O laudo soma todas as formas e devolve um número único.

O que o folato carrega

A função do tetra-hidrofolato é transportar fragmentos de um carbono de uma reação para outra. Esse transporte constitui o que se chama de metabolismo de um carbono, e ele sustenta processos que, à primeira vista, não guardam relação entre si.

Um carbono transportado pelo folato é o que converte uracila em timina, uma das quatro bases do DNA. Sem esse carbono, a célula incorpora a base errada durante a cópia ou o reparo do DNA, e o sistema de reparo precisa quebrar a fita para corrigir o erro. Outro carbono, este já na forma de grupo metil, é o que permite reciclar a homocisteína em metionina, etapa que abastece as reações de metilação do organismo.

O folato, portanto, não é uma vitamina ligada a um órgão específico. Ele funciona como transportador em várias vias ao mesmo tempo, e quando esse transporte perde velocidade, a repercussão se distribui por todas elas.

Onde a histidina entra nessa história

A histidina é um aminoácido essencial e ela chega pela proteína da alimentação. O corpo a quebra em etapas, principalmente no fígado, e no meio dessa quebra se forma um intermediário chamado formiminoglutamato.

Esse intermediário carrega um grupo formimino que precisa ser entregue a alguém. Quem recebe é justamente o tetra-hidrofolato, por meio de uma enzima que só funciona com ele. Feita a entrega, o que sobra vira glutamato, um aminoácido comum que o corpo aproveita.

Quando falta tetra-hidrofolato, a entrega não acontece na velocidade necessária. O formiminoglutamato se acumula depois das refeições com proteína, ultrapassa o limiar do rim e transborda na urina. É esse transbordo que o exame encontra.

A cena equivale à de uma plataforma de carga sem vagão para receber a mercadoria. A esteira continua funcionando e as caixas continuam chegando, e o que falta é quem leve a carga adiante. A plataforma não é fechada, ela apenas acumula até que o material comece a sobrar.

Por que esse marcador pode subir com a homocisteína normal

As duas vias que acabaram de aparecer neste texto usam o folato de maneiras opostas. A via da histidina precisa de tetra-hidrofolato vazio, porque ela vai carregá-lo com um grupo formimino. A via da homocisteína precisa de folato já carregado com um grupo metil, porque ela vai descarregar esse metil na homocisteína para formar metionina.

Uma das vias representa a entrada de carga no sistema do folato, e a outra representa a saída. Elas não avaliam o mesmo aspecto do metabolismo e não precisam se alterar em conjunto.

É por isso que se encontra formiminoglutamato aumentado em pessoas cuja homocisteína está dentro da faixa de referência. Os dois resultados não se contradizem, eles respondem a perguntas diferentes sobre o mesmo sistema, e a lógica de interpretá-los em conjunto é a mesma que vale para o ácido metilmalônico na vitamina B12.

Cinco causas por trás do mesmo resultado alto

Também aqui o marcador abre um leque de causas em vez de fechar uma resposta.

A ingestão pode estar insuficiente. É a causa mais direta, e o folato é particularmente sensível a ela porque se degrada com o calor e com a oxidação.

A absorção pode estar comprometida. Doença celíaca, alterações da mucosa intestinal e desequilíbrios da microbiota entram nessa categoria.

Pode faltar vitamina B12. Esta é a causa que mais frequentemente leva à interpretação errada do exame. Sem vitamina B12 suficiente, o folato permanece retido na forma de metilfolato e não retorna à forma livre, que é a exigida pela via da histidina. O resultado é uma pessoa com folato circulante presente e, ainda assim, com a reação da histidina lenta. Essa situação é conhecida como armadilha do folato.

Pode haver interação com medicamentos. O metotrexato bloqueia diretamente a enzima que regenera a forma ativa. Alguns anticonvulsivantes e o contraceptivo hormonal também aparecem na literatura como fatores que interferem no metabolismo do folato. Ninguém deve interromper um desses tratamentos por conta própria. O que cabe é levar o achado para quem acompanha o caso.

A demanda pode estar aumentada. Situações de multiplicação celular acelerada consomem mais folato, porque é o folato que fornece o carbono da timina do DNA.

Uma observação sobre gestação, feita com cuidado

O folato é conhecido do público principalmente pela gestação, e essa associação tem fundamento. A relação entre o folato no período que antecede a concepção e o fechamento do tubo neural é uma das mais bem estabelecidas da nutrição, e a suplementação nesse período é recomendação consolidada há décadas.

O que este artigo não faz é converter essa informação em orientação de conduta. Dose, forma e momento de suplementar na gestação se decidem com o médico que acompanha o pré-natal, dentro de cada caso. Cabe registrar ainda que, também no folato, quantidade maior não significa melhor resultado. O excesso vem sendo estudado com atenção, e o objetivo continua sendo a adequação, como consta no artigo que abre esta série.

Um marcador do folato que sobe sem faltar folato

Dois trabalhos ajudam a compreender este marcador, e o fazem por vias opostas. O primeiro confirma que a via da histidina se comporta em pessoas com deficiência de folato exatamente como a bioquímica prevê. O segundo demonstra que o mesmo marcador pode se elevar por um motivo que não é a falta de folato na dieta.

O segundo estudo tem mais de trinta anos e demonstra em seres humanos aquilo que a bioquímica prevê no papel: interferir na vitamina B12 é suficiente para elevar o marcador do folato. Um formiminoglutamato alto, portanto, não indica uma causa única.

Nenhum dos dois é um ensaio clínico moderno com centenas de participantes, e ambos empregam o teste de sobrecarga com histidina, que era o método disponível para investigar esse marcador na época. A metabolômica procede de outra forma hoje. Ela mede o mesmo metabólito junto com dezenas de outros, sem sobrecarga, e o significado dele vem do conjunto, não do valor isolado.

O que pedir junto, e o que perguntar depois

Muda o que se solicita em conjunto. Um formiminoglutamato isolado responde pouco. Interpretado ao lado da homocisteína, do marcador da vitamina B12 e da dosagem de folato, ele ajuda a separar as causas listadas acima, que exigem condutas diferentes.

Muda a pergunta seguinte. Um resultado alto não estabelece falta de folato nem encerra o assunto. Ele indica que a reação dependente da forma ativa está lenta e exige que se investigue a razão disso, sendo a avaliação da vitamina B12 o passo inicial mais produtivo.

Muda o acompanhamento. Se a via estava lenta por absorção comprometida ou por interação medicamentosa, o marcador só cede depois que essa causa for tratada. É a partir daí que repetir o exame passa a ter valor, porque ele mostra se a via voltou a funcionar.

Onde o formiminoglutamato para

O formiminoglutamato não substitui a dosagem de folato no sangue, porque as duas medidas avaliam aspectos distintos. Uma soma todas as formas que circulam. A outra indica quanto da forma ativa chega a participar das reações.

Isoladamente ele não fecha diagnóstico nem se converte em prescrição. Um resultado alto é o ponto em que a investigação começa, e ele só adquire significado dentro da história clínica de quem realizou o exame.

A contribuição dele é específica e relevante. Quando o ácido fólico do laudo volta dentro da faixa de referência e a queixa permanece, o formiminoglutamato indica um ponto concreto para continuar investigando.

A dependência mútua entre folato e vitamina B12, que aparece em várias passagens deste texto, é o assunto do artigo sobre o ácido metilmalônico, e as demais vitaminas do complexo B têm cada uma o seu texto nesta série.