Disfunção mitocondrial: duas coisas diferentes com o mesmo nome

A expressão disfunção mitocondrial saiu dos livros de bioquímica e chegou à conversa comum. Ela aparece como explicação para cansaço, para dificuldade de concentração, para dor difusa e para envelhecimento, e essa presença ampla cria um problema de precisão: o mesmo termo está sendo usado para descrever duas realidades clínicas bastante diferentes.

Separar as duas é o primeiro passo para entender o que um exame consegue e o que não consegue dizer sobre esse assunto.

As duas coisas que se chamam da mesma forma

A primeira é a doença mitocondrial, no sentido estrito. São condições genéticas, causadas por mutações no DNA mitocondrial ou em genes nucleares que codificam proteínas da mitocôndria. A mitocôndria depende de cerca de 1.500 proteínas vindas de dois genomas diferentes, e falhas nesse conjunto produzem quadros clínicos graves, que costumam envolver músculo, sistema nervoso, coração e visão. O diagnóstico é genético, apoiado por exames bioquímicos e, em situações selecionadas, por biópsia muscular.

A segunda é a disfunção mitocondrial adquirida, também chamada de secundária. Aqui não há uma mutação causadora. O que se observa é uma perda de eficiência na produção de energia, descrita em uma lista extensa de situações: envelhecimento, obesidade, resistência à insulina, doenças neurodegenerativas, doença cardiovascular e estados inflamatórios crônicos.

A diferença entre as duas não é de grau, é de natureza. Uma é a causa do quadro. A outra costuma ser parte de um processo mais amplo, muitas vezes tanto consequência quanto contribuinte, e essa ambiguidade está aberta na literatura para várias doenças.

Mesmo na forma genética, o diagnóstico é difícil

Vale registrar o tamanho da dificuldade, porque ele calibra o que se pode esperar de qualquer exame nesse tema.

Uma revisão publicada no Lancet em 2018 descreve as doenças mitocondriais como um dos grupos mais comuns e mais graves de doenças genéticas herdadas, marcadas por heterogeneidade clínica, bioquímica e genética. O texto usa a expressão odisseia diagnóstica para descrever o percurso desses pacientes, e mostra que o sequenciamento de nova geração aumentou de forma importante a taxa de diagnóstico genético, sem que ela chegue perto de cobrir todos os casos.

Ou seja, mesmo na condição em que existe uma mutação identificável, parte relevante dos casos ainda não recebe confirmação genética. Isso deveria tornar prudente qualquer afirmação categórica sobre diagnosticar disfunção mitocondrial a partir de um exame isolado.

O que a metabolômica lê: o ciclo de energia, passo a passo

O ciclo do ácido cítrico, conhecido também como ciclo de Krebs, é a sequência de reações que extrai energia das ligações entre carbono e hidrogênio dentro da mitocôndria. Ele não serve apenas para produzir energia. Vários de seus intermediários saem do ciclo para funções estruturais e de sinalização, e é por isso que ele aparece ligado a temas tão distantes entre si.

O perfil de ácidos orgânicos na urina traz esses intermediários, um a um.

O que interessa clinicamente não é o valor de um deles, e sim o desenho do conjunto. Quando os primeiros intermediários aparecem reduzidos, a hipótese é de falta de material de entrada, o que envolve a oferta de aminoácidos e a eficiência das etapas anteriores. Quando um intermediário se acumula e o seguinte não acompanha, a hipótese é de que a enzima entre os dois está lenta, e cada enzima do ciclo tem seus cofatores próprios, boa parte deles vinda das vitaminas do complexo B.

Um exemplo de leitura que não é óbvia

Um achado do painel ilustra bem por que esses marcadores precisam ser lidos em conjunto: o citrato elevado.

A interpretação intuitiva seria que sobra energia, e ela quase nunca é a certa. Na leitura funcional dos ácidos orgânicos, o citrato, o cis-aconitato e o isocitrato são ânions que acompanham a excreção do íon amônio, então a elevação dos três juntos é interpretada como dificuldade em eliminar amônia.

Essa leitura tem um contraponto que precisa ser dito na mesma página. A fisiologia renal descreve o citrato urinário caindo, e não subindo, quando a carga ácida e a excreção de amônio aumentam. As duas descrições não se encaixam, e por isso a hipótese de amônia não se fecha por esses três marcadores sozinhos. Ela pede outro achado ao lado, como o orotato, que sobe por um caminho independente do transporte renal de citrato.

Esse é o tipo de raciocínio que só aparece quando o painel é lido como um conjunto, com a clínica ao lado. Um valor isolado fora da faixa, sem esse contexto, produz conclusões erradas com facilidade.

Cada etapa do ciclo tem a sua peça

O que torna esse mapeamento útil é que as enzimas do ciclo não trabalham sozinhas. Cada uma delas depende de cofatores específicos, e é isso que transforma um padrão alterado em uma hipótese verificável em vez de um diagnóstico vago.

A enzima que converte o isocitrato em alfa-cetoglutarato precisa de magnésio ou manganês e de niacina. A que consome o alfa-cetoglutarato é um complexo que exige tiamina, riboflavina, niacina, ácido pantotênico e ácido lipoico ao mesmo tempo, e ela é parente próxima do complexo que degrada os aminoácidos de cadeia ramificada. A succinato desidrogenase depende de riboflavina. A entrada da gordura na mitocôndria, que alimenta o ciclo por outra porta, depende de carnitina.

Essa dependência explica por que um mesmo conjunto de queixas pode nascer de faltas bem diferentes, e por que a leitura precisa dizer qual etapa está lenta antes de qualquer decisão. Também explica a sobreposição entre este painel e o dos marcadores funcionais das vitaminas do complexo B, que é o mesmo exame lido por outro ângulo.

Onde a disfunção adquirida aparece descrita

A lista de condições em que se descreve perda de eficiência mitocondrial é extensa, e vale olhá-la com cuidado porque é dela que nasce boa parte do exagero em torno do tema.

Ela inclui doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer, doença cardiovascular, síndrome metabólica, resistência à insulina, doenças hepáticas, esclerose múltipla, envelhecimento e perda de massa muscular. Em vários desses quadros a literatura ainda discute a direção da relação, ou seja, se a alteração mitocondrial contribui para a doença, se decorre dela, ou se as duas coisas acontecem ao mesmo tempo.

Uma lista assim tão ampla é frequentemente apresentada como prova de que a mitocôndria é a raiz de tudo. A leitura mais honesta é diferente: um processo tão central quanto a produção de energia aparece alterado em quase todo estado patológico, e isso torna o achado pouco específico. Encontrar disfunção mitocondrial associada a uma doença não é o mesmo que ter encontrado a causa dela.

O que a evidência sustenta

As duas são revisões. Elas descrevem mecanismo e organizam o conhecimento disponível, o que é diferente de demonstrar que uma intervenção muda um desfecho clínico. Nesse tema específico, a literatura de intervenção ainda é escassa, e convém dizer isso em vez de contorná-lo.

O que muda na prática

Muda o cuidado com a palavra diagnóstico. Um padrão alterado no ciclo de energia descreve como aquela via está funcionando naquele momento. Ele não estabelece doença mitocondrial, e nenhum exame de urina faz isso.

Muda a ordem da investigação. Cansaço persistente tem causas comuns que precisam ser afastadas primeiro: anemia, alteração da tireoide, apneia do sono, depressão, efeito de medicamentos, deficiência de ferro. A leitura metabólica é útil depois desse percurso, particularmente quando ele volta sem resposta, e não como atalho para pular etapas.

Muda o que se faz com o resultado. O valor prático de mapear o ciclo é apontar qual etapa está lenta e quais cofatores participam dela, o que é bem diferente de prescrever um coquetel de suplementos mitocondriais para qualquer pessoa cansada. A conduta continua nascendo do conjunto do caso, com acompanhamento médico.

O ganho real desse exame é de precisão. Ele transforma uma afirmação vaga, do tipo a sua mitocôndria está ruim, em uma descrição concreta de onde o fluxo está prejudicado. É pouco comparado ao que se costuma prometer sobre o assunto, e é bastante comparado ao que se tinha antes.