Antioxidante para todo mundo: por que essa conta não fecha

A ideia é simples e por isso circula bem: radicais livres danificam as células, antioxidantes neutralizam radicais livres, logo mais antioxidante significa mais proteção. Ela sustenta uma parte considerável do mercado de suplementos e aparece com frequência em recomendações genéricas de prevenção.

O problema é que, quando essa hipótese foi levada a teste em grande escala, o resultado não acompanhou o raciocínio. Em alguns casos ele foi na direção contrária, e um desses estudos precisou ser interrompido antes do prazo.

O que o ensaio interrompido mostrou

Entre o fim dos anos 1980 e meados dos anos 1990, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo acompanhou 18.314 pessoas, todas em risco elevado de câncer de pulmão: fumantes, ex-fumantes e trabalhadores expostos ao asbesto. O grupo de intervenção recebeu 30 mg de betacaroteno e 25.000 UI de vitamina A por dia.

Ao longo de 73.135 pessoas-ano de acompanhamento, com média de quatro anos por participante, foram diagnosticados 388 casos novos de câncer de pulmão. O grupo que recebeu os suplementos apresentou risco relativo de 1,28 em relação ao placebo, com intervalo de confiança de 1,04 a 1,57, o que significa cerca de 28% mais casos. O risco relativo de morte por câncer de pulmão foi de 1,46 e o de morte por qualquer causa foi de 1,17, e diante desses números o estudo foi encerrado 21 meses antes do planejado.

Convém dizer com precisão o que esses números significam e o que eles não significam. Trata-se de duas substâncias específicas, em doses altas, numa população de risco muito elevado. Não é um resultado sobre alimentos ricos em carotenoides e não se estende automaticamente a qualquer antioxidante. Ainda assim, ele desmonta a premissa de que suplementar antioxidante é, na pior das hipóteses, inofensivo.

O sinal que o excesso de proteção apaga

A explicação que a pesquisa básica oferece para esse tipo de resultado tem nome: hormese mitocondrial.

Um experimento com o nematódeo Caenorhabditis elegans, publicado em 2007, é a demonstração mais citada do conceito. A restrição de glicose prolongou a vida dos animais, e o mecanismo identificado foi contraintuitivo: ela induziu a respiração mitocondrial, o que aumentou a formação de espécies reativas de oxigênio. Esse aumento elevou a atividade da catalase, uma enzima antioxidante do próprio organismo, e melhorou a resistência ao estresse oxidativo.

O passo decisivo do experimento veio depois. Quando os animais foram tratados com antioxidantes e vitaminas, o ganho de longevidade desapareceu.

A leitura que isso sugere é que uma quantidade pequena de estresse oxidativo funciona como sinal. Ela avisa a célula de que é hora de acionar as próprias defesas, e essa resposta endógena parece ser mais relevante do que o antioxidante ofertado de fora. Abolir o sinal remove também a resposta.

O experimento que mostrou o mecanismo

Um trabalho publicado em 2014 em uma revista de medicina translacional testou diretamente essa hipótese em modelos animais de câncer.

Camundongos geneticamente predispostos a câncer de pulmão receberam N-acetilcisteína ou vitamina E na dieta. Nos dois grupos a progressão tumoral aumentou de forma marcada e a sobrevida caiu. O mecanismo identificado foi coerente: os antioxidantes reduziram as espécies reativas de oxigênio, reduziram o dano ao DNA e reduziram a expressão da p53, que é a proteína encarregada de conter a proliferação de células com dano genético. Quando a p53 foi inativada experimentalmente, o efeito dos antioxidantes desapareceu, o que sustenta que era mesmo por esse eixo que eles agiam.

É um estudo em camundongos, e isso precisa ser dito antes de qualquer conclusão. O que ele acrescenta não é a prova em humanos, e sim um mecanismo plausível para o achado do ensaio clínico descrito acima, o que torna os dois resultados mais difíceis de descartar como coincidência.

O que a literatura sustenta

Os dois trabalhos têm naturezas diferentes e se complementam justamente por isso. O primeiro é experimental, em um organismo simples, e mostra mecanismo com clareza que nenhum estudo humano alcançaria. O segundo é um ensaio clínico grande, com desfecho duro e grupo placebo, e é o que dá peso à discussão em pessoas.

O que isso muda na prática clínica

Muda a diferença entre alimento e suplemento. Frutas, hortaliças, azeite, chá e café trazem compostos antioxidantes em quantidades e combinações que nenhuma cápsula reproduz, e nenhum dos estudos discutidos aqui recomenda reduzir esses alimentos. O que está em questão é a substância isolada, em dose alta, tomada por tempo indeterminado sem indicação.

Muda o objetivo do tratamento. A conclusão que a literatura sustenta é mais precisa do que a versão simplificada: o alvo é prevenir dano oxidativo, não abolir o estresse oxidativo. São coisas diferentes, e a segunda não é desejável.

Muda quem se beneficia. Existem situações clínicas com indicação estabelecida para antioxidantes específicos, em doses e prazos definidos. Elas não se confundem com a suplementação preventiva para pessoas saudáveis, que é o uso mais comum e o menos sustentado.

E muda quem não deve usar. Durante a quimioterapia, a suplementação antioxidante pode interferir na ação do tratamento, e essa decisão pertence a quem conduz o caso oncológico. Em fumantes, a cautela vem dos próprios dados citados aqui. São as duas situações em que a pergunta deixa de ser se ajuda e passa a ser se atrapalha.

Muda o valor de medir antes. Existem marcadores que descrevem o estado oxidativo, entre eles o 8-hidroxi-2-desoxiguanosina urinário, que reflete dano oxidativo ao DNA, e os marcadores do sistema da glutationa. Eles não convertem resultado em prescrição, e permitem sair do território da suposição, que é onde a maior parte dessas decisões é tomada hoje. Vale notar que esse tipo de marcador serve tanto para indicar quanto para desaconselhar, já que um resultado dentro da faixa, em quem fuma, é argumento a favor de segurar o antioxidante e não de liberá-lo.

O limite deste artigo

Nada aqui sustenta que antioxidantes sejam perigosos em geral, e esse é um resumo que este texto não autoriza. O que os dados sustentam é mais restrito e mais útil: a suplementação antioxidante indiscriminada não é neutra, e o pressuposto de que ela só pode ajudar já foi testado e falhou em populações específicas.

Quem usa algum antioxidante por indicação médica deve conversar com quem prescreveu antes de qualquer mudança. Interromper tratamento por conta própria, a partir de um texto, é o tipo de decisão que este artigo não propõe.

O ponto que fica é de método. Uma via metabólica que existe para produzir energia gera espécies reativas como parte do funcionamento normal, e o organismo tem defesas próprias para lidar com isso. Entender onde essa regulação está funcionando e onde ela não está exige medir, e é o mesmo raciocínio que se aplica ao ciclo de energia da célula e aos marcadores funcionais das vitaminas.