Valor de referência não é valor ótimo

Quase todo laudo traz, ao lado do resultado, uma coluna estreita com dois números e, de vez em quando, uma seta marcando o que saiu dali. A leitura dessa coluna costuma ser binária, dentro dela está tudo bem e fora dela existe um problema. Ela parte de uma suposição que o laboratório nunca fez, a de que aqueles dois números descrevem o ponto em que o organismo funciona melhor. O intervalo de referência é a descrição estatística de como um grupo de pessoas se distribuiu quando fez aquele exame, e descrever um grupo é diferente de definir onde um sistema trabalha melhor.

Essa diferença explica o exame que volta com três setas sem que exista doença nenhuma e também o exame inteiramente dentro da faixa em alguém que se sente mal há meses. Saber como a faixa é construída é o que permite ler um marcador de um painel de metabolômica ou de um exame convencional sem cair em nenhum dos dois erros.

Como o laboratório desenha a faixa que sai impressa no laudo

A construção de um intervalo de referência segue um procedimento estatístico bem definido. O laboratório reúne os resultados de um grupo grande de pessoas classificadas como aparentemente saudáveis, distribui esses resultados em uma curva, corta 2,5% da ponta de baixo e 2,5% da ponta de cima, e imprime como referência os 95% que sobraram no meio. Em nenhuma etapa dessa conta alguém pergunta a partir de qual valor o fígado, a tireoide ou a mitocôndria começam a trabalhar pior, porque a pergunta que ela responde é outra, quais valores são frequentes nesse grupo e quais são raros.

A primeira consequência é o tamanho da faixa. Quando a distribuição de um exame é larga, o intervalo que abriga 95% das pessoas fica largo também. A vitamina D é o exemplo mais visível, com laudos que imprimem como normal tudo o que estiver entre 20 e 100 nanogramas por mililitro. Duas pessoas nos extremos opostos dessa faixa recebem a mesma palavra no resultado, normal, e nenhum médico as acompanharia da mesma forma. A palavra é a mesma porque ela nunca significou boa, significou frequente.

A amostra que define o normal não é uma amostra de gente saudável

O critério de seleção dessa amostra é o que mais desloca a leitura. Quem abastece o banco de dados de um laboratório são as pessoas que foram até ele, uma população que na maior parte das vezes procurou um médico por algum motivo. O filtro de aparentemente saudável exclui doença já declarada e pouca coisa além disso. Considerar saudável a quase totalidade de quem faz exame, num país em que perto de seis em cada dez adultos estão acima do peso, transforma a faixa em uma fotografia do estado metabólico médio da população.

O efeito se acumula com o tempo. Como a referência é recalculada a partir de quem está fazendo o exame naquele momento, ela acompanha a população que a alimenta. Os valores de testosterona considerados normais em homens e a contagem de espermatozoides tida como adequada vêm sendo revisados para baixo a cada década, e não porque a régua tenha ficado mais precisa, e sim porque o grupo medido mudou.

Por que quase todo painel grande volta com alguma coisa marcada

A crítica a esse uso não vem de fora da medicina laboratorial, foi publicada em uma revista de química clínica por autores que trabalham com a construção desses intervalos (Jørgensen e cols., 2004). O intervalo foi desenhado para uso diagnóstico, para ajudar a decidir sobre uma pessoa que chega com uma queixa concreta, e passou a ser aplicado a check-ups com dezenas de exames em pessoas sem sintoma nenhum.

Em um painel de dez exames, com o corte tradicional no percentil 95, a chance de que nenhum resultado venha falsamente alterado é de 60%. A chance de que exatamente um resultado venha marcado sem que exista doença é de 32%, e a de que venham dois é de 8%. Em um painel de quinze exames, a chance de que nada seja marcado por acaso cai para 46%. Mais de um terço dos painéis de dez exames traz, portanto, ao menos um número fora da faixa por razão puramente estatística.

O mesmo artigo mostra o outro lado da troca. Com o corte no percentil 99,9 em vez do 95, a chance de nenhum resultado falso no painel de dez exames subiria para 99%, a de um resultado falso cairia para 1% e a de dois ficaria abaixo de 0,1%. O preço seria deixar passar alterações reais e discretas, que são as que interessam a quem investiga um sintoma. A conclusão do artigo é que o intervalo de referência não substitui o limite de decisão clínica, um valor derivado de estudos de desfecho, do ponto em que o risco começa a subir, e não da distribuição de um grupo.

O gama GT e a faixa desenhada em cem homens de vinte anos

A gama GT mostra como a amostra entra dentro do resultado. A referência da gama glutamil transferase, a gama GT, enzima do laudo hepático que sobe com álcool, com alguns medicamentos e com acúmulo de gordura no fígado, veio de um estudo publicado na revista Clinical Chemistry com cem homens aparentemente saudáveis, entre 20 e 29 anos. O valor mais frequente nesse grupo foi 29, e 90% dos participantes ficaram entre 10 e 55, intervalo que passou a ser impresso como referência.

A pergunta que se impõe diante desse desenho é se aquela faixa de idade não seria justamente a que mais bebe no fim de semana, já que a enzima medida é a que responde a esse consumo. O topo da faixa não marca o ponto em que o fígado começa a sofrer, marca o comportamento de um grupo específico em um momento específico da vida. Um resultado próximo desse teto era frequente entre aqueles cem homens, e frequente não é sinônimo de bom. O que acontece com essa enzima em quem não bebe está em gama GT alta.

A mesma substância pode ter faixas diferentes conforme a idade

Se o intervalo dependesse de uma propriedade da natureza, ele seria um só. Um trabalho dinamarquês mediu a vitamina B12 e o ácido metilmalônico em crianças, adultos e idosos, e encontrou distribuições diferentes o bastante para propor cinco faixas de referência separadas por idade, em vez de uma faixa única (Abildgaard e cols., 2021). O mesmo exame, medido pelo mesmo método, produz cinco réguas quando a população é dividida.

Isso explica algo que costuma confundir quem compara laudos, o fato de laboratórios diferentes imprimirem faixas diferentes para o mesmo exame. A diferença vem do método de dosagem, do equipamento e, principalmente, de qual população alimentou o banco de dados daquele laboratório. A faixa impressa é uma escolha metodológica declarada, e não uma verdade fixa da biologia. No caso da B12, a distância entre o que circula no sangue e o que chega a ser usado dentro da célula tem texto próprio, em vitamina B12 e ácido metilmalônico.

Olhar para dentro da faixa, e o que significa ler por quartil

Saber como a faixa é construída permite trocar a pergunta. Em vez de perguntar apenas se o resultado está dentro ou fora, a pergunta passa a ser onde dentro. A forma mais usada de responder é dividir o intervalo de referência em quatro partes de igual tamanho, os quartis, e localizar o resultado em uma delas. Um valor no primeiro quartil está no quarto inferior da faixa, um valor no quarto quartil está no quarto superior, e os dois estão, para o laudo, igualmente normais.

O que dá sentido a essa divisão é a literatura de desfecho que existe por trás de cada marcador. Para alguns deles há estudos que mostram em qual região da faixa o risco de um evento é menor, e essa região nem sempre fica no meio. Para outros esse dado não existe, e o quartil então descreve a posição do resultado sem autorizar conclusão nenhuma sobre ela. Qual região é desejável varia com o marcador, com a idade, com o sexo e com o quadro clínico, e essa definição pertence ao médico que acompanha a pessoa.

Três limites que a leitura por quartil não pode ultrapassar

O primeiro limite é o mais fácil de atropelar. Nem todo marcador precisa estar na melhor posição da faixa. Um resultado fora do quartil tido como ideal, em alguém cujo restante da avaliação está coerente e sem sintoma, não é por si só um problema a ser corrigido. Tratar um valor apenas deslocado dentro da referência com a mesma energia de um valor claramente destoante do quadro transforma acompanhamento em perseguição de número.

O segundo limite é a natureza do dado. Um exame é a fotografia de um dia, sujeita ao jejum, ao sono da véspera, a uma infecção recente e à variação do próprio método. Um resultado isolado que chama atenção pede repetição antes de virar conclusão, e a tendência ao longo do tempo informa mais do que qualquer ponto único.

O terceiro limite é o que mais se perde quando a busca pelo valor ótimo vira automática. O que é bom para um sistema precisa ser bom para o organismo inteiro. Um T3 mantido acima do topo da faixa acelera a perda de peso e ao mesmo tempo aumenta a carga sobre o coração. Uma testosterona levada muito além do topo da referência aumenta a massa muscular e pode piorar o perfil cardiovascular. O corpo não é um conjunto de marcadores independentes, e otimizar um deles isoladamente costuma cobrar o preço em outro lugar.

Normal e ótimo não são a mesma palavra

Um resultado dentro da faixa quer dizer que aquele número é frequente na população que alimentou o banco de dados do laboratório, ou seja, que a pessoa está dentro de uma média, e não que o sistema medido esteja funcionando no seu melhor. Um resultado fora da faixa quer dizer que aquele número é raro nessa mesma população, o que pode significar doença, pode significar variação individual e, num painel longo, pode significar apenas o efeito de medir muitas coisas ao mesmo tempo.

Nada disso torna a faixa inútil. Ela continua sendo o primeiro filtro, e é ela que separa o resultado que exige atenção imediata do resultado que pede contexto. O que muda é o peso dado à seta impressa ao lado do número, nas duas direções. A definição de um alvo para cada marcador, quando existe alvo definido para ele, depende da história clínica, do exame físico, dos demais resultados e do julgamento de quem conduz o acompanhamento. É essa leitura em conjunto que a metabolômica organiza, ao reunir marcadores de vias diferentes no mesmo laudo.